نورنیوز-گروه جامعه: در این پژوهش، هر نانوذره با یک بارکد DNA اختصاصی علامتگذاری شد تا تیم تحقیقاتی بتواند دهها طراحی مختلف را بهطور همزمان در مدلهای زنده تومور ردیابی و مقایسه کند و بهسرعت مؤثرترین گزینهها برای رسیدن به این هدف زیرسلولی حیاتی را بیابد. نتایج این مطالعه در مجله Advanced Materials منتشر شده است.
این رویکرد به پژوهشگران اجازه میدهد تا بهصورت نظاممند بررسی کنند که ویژگیهای طراحی نانوذره، از جمله شکل، اندازه و شیمی سطح، چگونه بر توانایی آن در تجمع در تومور و رسیدن به میتوکندری اثر میگذارد. در میان نمونههای آزمایششده، دو فرمولاسیون عملکرد برجستهای از خود نشان دادند.
یکی از آنها، نانوذره طلای مکعبیِ اصلاحشده با اسید فولیک بود که در آزمایشهای پیشبالینی، هنگامی که همراه با RNA درمانیِ هدفگیر میتوکندری و فوتوترمالتراپی ملایم به کار رفت، توانست به ۹۹ درصد کاهش تومور دست یابد.
این پژوهش به سرپرستی دستیار استاد اندی تای از دانشکده مهندسی زیستی در کالج طراحی و مهندسی و همچنین مؤسسه نوآوری سلامت و فناوری در NUS انجام شده است.
به گفته او، این مطالعه نشان میدهد که چگونه میتوان کتابخانههای بزرگ از مواد نانویی را بهشکل کارآمد درون سیستمهای زنده غربالگری کرد و به چارچوبی منطقی برای طراحی نانوذراتی رسید که دارو را با دقت بسیار بیشتری منتقل میکنند.
بارکدگذاری برای عبور از مسیر پیچیده بدن
میتوکندریها هدفی جذاب در درمان سرطان هستند، زیرا فرآیندهای کلیدی مانند تولید انرژی و مرگ برنامهریزیشده سلولی را تنظیم میکنند. رساندن دارو مستقیماً به این اندامکها میتواند متابولیسم تومور را مختل کرده و مرگ سلول سرطانی را تحریک کند.
با این حال، نانوذرات پیش از رسیدن به میتوکندری باید از چندین سد زیستی عبور کنند: حرکت در جریان خون، ورود به تومور، نفوذ به سلولها و در نهایت فرار از بخشهای سلولیای که ممکن است محموله درمانی را تخریب کنند.
اندی تای در توضیح این فرآیند گفت: «رساندن نانوذرات به جای درست در بدن، شبیه قرار دادن آنها در یک مسیر پر از مانعِ پیچیده است.»
او افزود: «استفاده از بارکدهای DNA به ما امکان میدهد که طراحیهای مختلف نانوذره را بهطور همزمان در سیستمهای زنده ردیابی کنیم و سریع بفهمیم کدامیک میتوانند با موفقیت از این موانع زیستی عبور کنند.»
در این مطالعه، هر فرمولاسیون نانوذره طلایی با یک توالی DNA منحصربهفرد برچسبگذاری شد تا پژوهشگران بتوانند توزیع آن را با استفاده از توالییابی نسل جدید دنبال کنند.
تیم تحقیقاتی یک کتابخانه شامل ۳۰ طراحی نانوذره را آزمایش کرد که از نظر شکل، اندازه و لیگاندهای هدفگیر با هم تفاوت داشتند. پس از تزریق همزمان این نانوذرات به مدلهای پیشبالینیِ دارای تومور، پژوهشگران بررسی کردند که هر طراحی در کجا تجمع پیدا میکند؛ از سطح اندامها گرفته تا انواع خاص سلولهای توموری و در نهایت در خود میتوکندری.
این روش چندگانه بیش از ۱۰۰۰ نقطه داده درونتنی تولید کرد، در حالی که بهگفته پژوهشگران، نسبت به آزمایشهای سنتیِ تکبهتک، حدود ۳۰ برابر مدل زنده کمتری نیاز داشت.
از سطح بافت تا مقیاس زیرسلولی
این دستاورد بر پایه مطالعه قبلی همین تیم استوار است که در نوامبر ۲۰۲۴ منتشر شده بود و برای نخستینبار استفاده از بارکدگذاری DNA برای ردیابی توزیع زیستی نانوذرات در تومورها را نشان داد.
در مطالعه قبلی، تنها ۶ طراحی نانوذره در سطح بافتی مقایسه شده بودند، اما پژوهش جدید این کتابخانه را بهطور چشمگیری گسترش داده و این پلتفرم را به سطح سلولی و زیرسلولی رسانده است.
تای گفت: «نتایج یک نکته مهم را آشکار کرد: نانوذراتی که بهطور مؤثر در تومور تجمع پیدا میکردند، بسیار بیشتر احتمال داشت به میتوکندری هم برسند. به بیان دیگر، هدفگیری موفق تومور ظاهراً پیشنیاز انتقال مؤثر به سطح زیرسلولی است.»
در میان فرمولاسیونهای آزمایششده، دو نمونه بیش از بقیه جلب توجه کردند. ذرات کروی بزرگِ اصلاحشده با اسید فولیک، بهدلیل وجود یک لایه پروتئینی محافظ که زمان گردش آنها را در خون افزایش میداد، بهخوبی در تومور تجمع یافتند.
در مقابل، نانوذرات مکعبی بزرگتر از طریق اندوسیتوز وابسته به کلاترین – یکی از مسیرهای جذب سلولی – با کارایی بیشتری وارد سلولهای توموری شدند و در نتیجه، رسانش مؤثری به میتوکندری داشتند.
گامی به سوی نانوداروی دقیق
برای بررسی ظرفیت درمانی این یافتهها، پژوهشگران فرمولاسیون نانوذره مکعبی را در یک راهبرد درمانی ترکیبی آزمایش کردند. این ذرات بهگونهای مهندسی شده بودند که siRNA را برای اختلال در بیان ژنهای میتوکندریایی حمل کنند و همزمان، زیر نور نزدیکبهفروسرخ با ایجاد گرما، اثر فوتوترمالتراپی داشته باشند.
این رویکرد دوگانه در مطالعات پیشبالینی، اثرات ضدسرطانی قدرتمندی ایجاد کرد. هنگامی که هر دو درمان با هم اعمال شدند، نتیجه به تقریباً حذف کامل تومور پس از تنها یک دوز انجامید.
فراتر از نابودی مستقیم سلولهای سرطانی، این نانوذرات با ماکروفاژهای مرتبط با تومور نیز تعامل داشتند؛ سلولهای ایمنیای که معمولاً به رشد تومور کمک میکنند. به نظر میرسد این درمان، وضعیت این سلولها را به سمت یک حالت ضدتوموری تغییر داده باشد؛ موضوعی که نشان میدهد این رویکرد میتواند به بازآرایی محیط ایمنی تومور هم کمک کند.
اندی تای در پایان گفت: «یافتههای ما نشان میدهد که طراحی نانوذره فقط به یک عامل مانند شکل یا اندازه وابسته نیست. بلکه چندین ویژگی بهصورت پیچیده با هم تعامل دارند. پلتفرمهای غربالگری پرتوان مانند روش ما به کشف این روابط کمک میکنند و ما را از آزمون و خطای سنتی در طراحی نانودارو فراتر میبرند.»
این پلتفرم میتواند توسعه نانوداروی دقیق را سرعت ببخشد و به پژوهشگران اجازه دهد طراحیهایی را که برای اهداف زیستی خاص مناسبترند، سریعتر شناسایی کنند. کاربردهای بالقوه این فناوری شامل رسانش هدفمند RNAدرمانیها، درمانهای خاموشسازی ژن و عوامل فوتوترمال برای سرطان و سایر بیماریهاست.
در ادامه، تیم پژوهشی قصد دارد کتابخانه نانوذرات را بیشتر گسترش دهد و ابزارهای خودکارسازی و هوش مصنوعی را برای تحلیل دادههای عظیم حاصل از این پلتفرم غربالگری به کار گیرد. پژوهشگران همچنین میخواهند این روش را برای هدفگیری دیگر اندامکهای سلولی نیز توسعه دهند؛ اقدامی که میتواند راه را برای رسانش دارو با دقت بسیار بالا درون سلولها باز کند.