نورنیوز- گروه اجتماعی: پژوهشگران «دانشگاه کارنگی ملون»(CMU) راهی را برای هدف قرار دادن آرانای کشف کردهاند که میتواند به ارائه گزینههای درمانی جدیدی برای «دیستروفی میوتونیک نوع ۱»(Myotonic Dystrophy type 1) یا (DM1) –شایعترین نوع دیستروفی عضلانی با شروع در بزرگسالی- و سایر اختلالات گسترش تکرار آرانای کمک کند.
به نقل از مدیکال اکسپرس، «دانیث لی»(Danith Ly) از پژوهشگران این پروژه گفت: این کشف، راه را برای توسعه درمانهای آرانای مبتنی بر ساختار و بسیار گزینشی با عوارض جانبی کمتر و کاربردهای گستردهتر هموار میکند. این رویکرد با قابلیتهای هدفگیری دقیق خود، گامی امیدوارکننده در جهت توسعه درمانهای مؤثر و اصلاحکننده بیماری برای افرادی است که از این اختلالات ژنتیکی ناتوانکننده رنج میبرند.
عامل دیستروفی عضلانی چیست؟
بیماریهایی مانند DM1 زمانی پیش میآیند که توالیهای خاص آرانای بیش از حد تکرار میشوند و ساختارهای مضری را تشکیل میدهند که در عملکرد طبیعی سلول اختلال ایجاد میکنند. رویکرد جدید این گروه پژوهشی، یک روش قوی و همهکاره را برای هدفگیری دقیق آرانای ارائه میدهد و راه را برای توسعه درمانهای آرانای با عوارض جانبی کمتر برای اختلالاتی مانند «آتاکسی نخاعی-مخچهای»(Spinocerebellar Ataxia)، «آتاکسی فریدریش»(Friedreich’s Ataxia) و «اسکلروز جانبی آمیوتروفیک»(Amyotrophic Lateral Sclerosis) یا (ALS) هموار میکند.
بیماری DM1 که از هر ۲۳۰۰ نفر در سراسر جهان حداقل یک نفر را تحت تأثیر قرار میدهد، عمدتاً به از دست دادن تدریجی عضلات، ضعف و میوتونی منجر میشود، اما میتواند سایر قسمتهای بدن از جمله قلب، ریهها و چشمها را نیز تحت تأثیر قرار دهد. در حال حاضر هیچ درمان مؤثری برای این بیماری وجود ندارد.
بیماری DM1 ناشی از بروز جهش در ژن DMPK است که به افزایش غیرطبیعی در یک بخش تکراری از کد ژنتیکی موسوم به تکرارهای CTG منجر میشود. این لکنت ژنتیکی زمانی رخ میدهد که دستورالعملهای بدن در تکرار گیر میکنند. در افرادی که به DM1 مبتلا نیستند، توالی CTG بین پنج تا ۳۵ بار تکرار میشود، اما در افراد مبتلا به DM1 تعداد تکرارها میتواند به هزاران بار برسد.
وقتی ژن به آرانای رونویسی میشود، زنجیره تکرارها یک حلقه سنجاقسری را تشکیل میدهند که ساختاری درهمتنیده است و مانند یک تله چسبناک برای پروتئینهای ضروری عمل میکند. این پروتئینها که نقش حیاتی در پیرایش آرانای دارند، در حلقه منزوی میشوند یا به دام میافتند. پروتئینهای بهدامافتاده نمیتوانند وظایف خود را انجام دهند و یک ترافیک سلولی را به وجود میآورند که در تولید بسیاری از پروتئینهای دیگر در سلولها اختلال ایجاد میکند. این اختلال در نهایت به بروز علائم DM1 میانجامد و افزایش تکرارها معمولاً به علائم شدیدتر و شروع زودتر بیماری منجر میشود.
لی گفت: بیماریهایی مانند دیستروفی میوتونیک، «بیماری هانتینگتون»(Huntington's disease) و سندرم X شکننده که علائم پیچیده و کشندهای دارند، ناشی از تکرار تنها سه نوکلئوباز هستند که بسیار ساده به نظر میرسد. ما معتقدیم که اگر بتوانیم از جداسازی پروتئینها در این ساختار پیچیده جلوگیری کنیم، میتوانیم به بهبود علائم این بیماریها کمک کنیم.
یک پرکننده حفره برای آرانای سمی
لی جدیدترین کشف گروهش را به یک پرکننده حفره تشبیه کرد. پرکننده حفره، محلولی است که به طور منظم در نقاط آسیبدیده قرار میگیرد؛ بدون این که بقیه نقاط را مختل کند. آسیب در این مورد، ناشی از تکرارهای سمی CTG در آرانای است.
لی و گروهش در این پژوهش، مولکولهای کوچک و بسیار اختصاصی به نام لیگاندهای اسید نوکلئیک ایجاد کردند که رشتههای آرانای بیماریزا را بدون ایجاد اختلال در آرانای سالم تشخیص میدهند و به آنها متصل میشوند. این رویکرد دقیقتر است و احتمال ایجاد عوارض جانبی کمتری را نسبت به داروهای مولکولی مرسوم و درمانهای در حال توسعه دارد.
به گفته لی، رویکردهای درمانی سنتی اغلب با مشکل اختصاصی بودن روبهرو هستند یا نمیتوانند بین آرانای طبیعی و آرانای بیماریزا تمایز قائل شوند یا برای انتقال مؤثر به اصلاحات پیچیده نیاز دارند. لیگاندهای اسید نوکلئیک جدید از طریق یک مکانیسم تشخیص دووجهی بر این چالشها غلبه میکنند که هدفگیری دقیق تکرارهای بیماریزا را تضمین میکند و تعاملات خارج از هدف را به حداقل میرساند.
لیگاند اصلی موسوم به LG2b در مدلهای آزمایشگاهی، گزینشپذیری قابل توجهی را برای توالیهای آرانای بیماریزا نشان داد و مجموعههای پروتئین-آرانای مضر را بدون تداخل با عملکرد طبیعی ژن جابهجا کرد.
این گروه پژوهشی همچنان به کار کردن با لیگاندهای خود ادامه میدهند، آنها را برای افزایش جذب سلولی تنظیم میکنند، روشهای دارورسانی را اصلاح میکنند و به ارزیابی اثربخشی آنها در مدلهای پیشبالینی بیماری میپردازند.
این پژوهش در مجله «PNAS» به چاپ رسید.